参考文献/References:
[1] Jang J, Ma S H, Ko K P, et al.Hepatocyte growth factor in blood and gastric cancer risk: a nested case-control study[J]. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2020, 29(2): 470-476.
[2] Cai D, Xu Y, Ding R, et al.Extensive serum biomarker analysis in patients with non-small-cell lung carcinoma[J]. Cytokine, 2020, 126: 154868.
[3] Huang C Y, Zhou Q Y, Hu Y, et al.Hepatocyte growth factor is a prognostic marker in patients with colorectal cancer: a meta-analysis[J]. Oncotarget, 2017,8(14): 23459-23469.
[4] Falchook G S, Kurzrock R, Amin H M, et al.First-in-man phase I trial of the selective met inhibitor tepotinib in patients with advanced solid tumors[J]. Clin Cancer Res, 2020,26(6):1237-1246.
[5] Gao X, Chen H, Huang X, et al.ARQ-197 enhances the antitumor effect of sorafenib in hepatocellular carcinoma cells via decelerating its intracellular clearance[J]. Onco Targets Ther, 2019, 12: 1629-1640.
[6] Rimassa L, Assenat E, Peck-Radosavljevic M, et al.Tivantinib for second-line treatment of MET-high, advanced hepatocellular carcinoma(METIV-HCC): a final analysis of a phase 3, randomised, placebo-controlled study[J]. Lancet Oncol, 2018, 19(5): 682-693.
[7] Pant S, Patel M, Kurkjian C, et al.A phase Ⅱ study of the c-Met inhibitor tivantinib in combination with FOLFOX for the treatment of patients with previously untreated metastatic adenocarcinoma of the distal esophagus, gastroesophageal junction, or stomach[J]. Cancer Invest, 2017, 35(7): 463-472.
[8] Shitara K, Kim T M, Yokota T, et al.Phase I dose-escalation study of the c-Met tyrosine kinase inhibitor SAR125844 in Asian patients with advanced solid tumors, including patients with MET-amplified gastric cancer[J]. Oncotarget, 2017, 8(45): 79546-79555.
[9] Doi T, Yamaguchi K, Komatsu Y, et al.A Phase 1/1b tolerability study of rilotumumab alone or in combination with cisplatin and capecitabine in Japanese patients with gastric cancer[J]. Jpn J Clin Oncol, 2017, 47(11): 1002-1009.
[10] Malka D, Francois E, Penault-Llorca F, et al.FOLFOX alone or combined with rilotumumab or panitumumab as first-line treatment for patients with advanced gastroesophageal adenocarcinoma(PRODIGE 17-ACCORD 20-MEGA): a randomised, open-label, three-arm phase Ⅱ trial[J]. Eur J Cancer, 2019, 115: 97-106.
[11] Cruickshanks N, Zhang Y, Hine S, et al.Discovery and therapeutic exploitation of mechanisms of resistance to MET inhibitors in glioblastoma[J]. Clin Cancer Res, 2019, 25(2): 663-673.
[12] Shah M A, Cho J Y, Tan I B, et al.A randomized phase Ⅱ study of FOLFOX with or without the MET inhibitor onartuzumab in advanced adenocarcinoma of the stomach and gastroesophageal junction[J]. Oncologist, 2016, 21(9): 1085-1090.
[13] Liu Y, Tan J, Ou S, et al.MicroRNA-101-3p suppresses proliferation and migration in hepatocellular carcinoma by targeting the HGF/c-Met pathway[J]. Invest New Drugs, 2020, 38(1): 60-69.
[14] Ghosh A, Dasgupta D, Ghosh A, et al.MiRNA199a-3p suppresses tumor growth, migration, invasion and angiogenesis in hepatocellular carcinoma by targeting VEGFA, VEGFR1, VEGFR2, HGF and MMP2[J]. Cell Death Dis, 2017, 8(3): e2706.
[15] Liu H, Ren S Y, Qu Y, et al.MiR-194-5p inhibited metastasis and EMT of nephroblastoma cells through targeting Crk[J]. Kaohsiung J Med Sci, 2020,36(4):265-273.
[16] Zhu L, Xue F, Xu X, et al.MicroRNA-198 inhibition of HGF/c-MET signaling pathway overcomes resistance to radiotherapy and induces apoptosis in human non-small-cell lung cancer[J]. J Cell Biochem, 2018, 119(9): 7873-7886.
------------·综述与讲座·
老年骨质疏松患者髋部骨折发生及死亡危险因素分析
福建医科大学附属第二医院(泉州 362000)~许昊 王培文
【摘 要】
【关键词】骨质疏松症; 髋部骨折; 危险因素
【中图分类号】R473.6 【文献标识码】A 【文章编号】1002-2600(2021)01-0136-04
老年骨质疏松症以骨骼矿物质含量减少、骨微结构发生改变、骨骼强度下降为特点,患者易出现低能量创伤骨折,即骨质疏松性骨折。女性约50%以上、男性的33%都有患该种疾病的可能[1],其中,髋部骨折是发病率极高的一种,基本呈现逐年增长趋势。该部位骨折手术风险性较高,术后的死亡率以及致残率也不容小觑[2]。据国外研究统计,患者在发生髋部骨折后的一年内死亡率达30%,残疾率大概占50%[3]; 同时,国内研究也发现髋部骨折患者一年内死亡率为12%～20%,50%的患者需要终生看护,且无患者可在术后恢复到原来正常状态[4]。对于老年人来说,骨质疏松性髋部骨折已严重威胁其身心健康,大大降低了老年人的生活质量,并且带来了巨大的医疗资源支出。本文就老年骨质疏松患者髋部骨折发生及死亡危险因素作一综述。
1 髋部骨折的发病率
伴随着人口老龄化进程的发展,老年人髋部骨折的发生率呈现逐年递增的趋势[5]。据相关数据统计,65岁以上老年人群中约75%有患髋部骨折的风险,其中男性约占1/4,女性约占3/4[6]。据报道,预计到2050年,全球将有高达630多万的髋部骨折患者,亚洲的患病人群将占据总患病数的50%以上[7]。2000年以来我国就已步入老龄化社会,根据WTO制定的年龄≥65岁为老年人的标准,我国的老年人口在2000年占总人口的7.13%,预估截止到2020年,老年人口数将占到11.83%[8]。另外,我国髋部骨折的发病率呈现明显增加的趋势,从2002到2006年,每年的增长速度已经达到了10%。总患病人口中,男性占129/10万,女性占229/10万[9]。
2 发病的危险因素
2.1 年龄因素:骨质疏松性骨折一个独立的危险因素是年龄。美国的一项研究发现,大约1/3的80岁以上老人都患有骨质疏松性疾病,而60～64岁人群的骨质疏松占比为18.5%[10]。人的骨量会伴随年龄逐渐增长,高峰期为20～30岁; 而后随年龄增长,骨吸收速率逐渐高于骨形成速率,出现骨量丢失,骨强度降低,骨折发生率升高[11]。研究发现,男性骨密度在60～69岁转入到快速丢失期,女性在50～70岁进入到了骨量的快速丢失期,发生时间早于男性,且持续时间更长[12]。与此同时,老年人会出现听觉以及视觉功能明显下降以及肌肉等神经功能衰退等特征,平衡能力下降,使发生跌倒机会明显增多。但是,研究发现90岁以上老年人患骨折的概率反而渐少,这可能与超高龄患者多有家属陪护,较少进行户外活动,受伤机会低有关。
2.2 性别因素:Kannus等[13]的研究认为,女性发生髋部骨折的占比为3/4,发生率远高于男性。其原因如下:1)处于围绝经期和绝经期的女性雌激素水平会极大的降低,骨量严重流失,骨密度快速下降,骨质疏松程度加剧,导致脆性骨折的发病率上升[14]; 2)女性相对男性而言,平均寿命更长,老年人中女性所占比例更多,自然患骨质疏松性髋部骨折的概率也就越大。
2.3 低骨密度:骨密度是骨质疏松症的一个重要指标,可用来评估骨折发生的风险率。骨密度与年龄存在负相关关系。国内李毅中等[15]的研究表明,股骨颈骨的密度在65岁以前约为0.64%,65岁以后为0.36%。发生脆性骨折和骨密度之间有非常密切的相关性。国外研究发现,骨密度每下降1个标准差,相应检测区域的骨折风险增加1.5～2.5倍[16]; 但是用骨密度来预测髋部骨折的风险中有一定的弊端。研究报道,在50～80岁这一年龄段,因骨密度的降低,髋部骨折风险会增加4倍之高,但是却使得髋部骨折总体风险增加了30倍[17]。从中可以看出,骨密度并不能单一的评估骨折的风险。李毅中等[18]的研究显示,股骨近端几何结构也是影响骨质疏松性髋部骨折的重要因素。
2.4 不良生活方式:骨质疏松症及脆性骨折可能是因为长期的抽烟,喝酒等不良习惯造成的,其对骨的不良影响在男女性等同。吸烟对骨骼健康危害很大,它是脆性骨折的一项独立危险因素[17]。女性绝经可能会因为吸烟而提前,平均年龄提前两年,身体的每一个器官和部位患病的风险率都有所增加。另外,骨质疏松和骨折还可能与长期大量饮酒有关,可增加患病的风险,还将导致骨折后愈合时间延长。酒精及其分解产物对钙和维生素D的吸收或有影响,其抑制成骨细胞的活性,导致骨骼营养成分流失、成骨不足,从而引起骨质疏松; 另一方面,中枢神经系统及周围神经功能会因长期饮酒造成的酒精蓄积而遭受损害,患者的反应能力可能会有所降低,动作协调能力逐渐衰退从而易引发跌倒。营养不良,体内的雌激素水平降低以及肝损伤等也与长期酗酒有关。
2.5 维生素D缺乏:人体内维生素D主要通过血清25羟维生素D(25OHD)来进行贮存和转运,临床角度来看,其经常被用来评估维生素D的水平; 按照其血清浓度来看,其含量可分成维生素D缺乏(<20 ng/mL)、维生素D不足(20～30 ng/mL)和维生素D充足(>20 ng/mL)。据统计,全球约有10亿人存在不同程度的维生素D缺乏,其中老年人和绝经后妇女最多。笔者的一项研究发现,约70.2%的老年女性髋部骨折患者维生素D缺乏,23.2%维生素D不足,其中充足的仅占6.6%[19]。维生素D水平与骨密度水平存在相关性。Li等[20]的研究证实,血清25OHD水平≥20 ng/mL的患者比血清25OHD水平<20 ng/mL的患者股骨颈骨密度高。另外,维生素D的一大功效就是防止跌倒,可以用来调节神经肌肉功能,对于已骨折的患者会降低其再骨折率,并且极大的降低死亡的概率,对于术后生存质量的提升具有一定的作用[21]。所以,缺少维生素D缺乏也会引起脆性髋部骨折。此外,与低体质量指数、骨折史、应用皮质激素、种族、缺乏日照等因素有关[22]。
3 脆性髋部骨折的死亡率
脆性髋部骨折常见于老年人,而老年人又常常伴有各类内科疾病,机体代偿功能差。国外研究发现,尽管为老年髋部骨折患者进行手术治疗,其术后1年内的死亡率仍高达30%[3],而国内报道术后约有10%～20%的患者在1年内死亡[4,23]。影响脆性髋部骨折死亡率的几大因素主要包括性别、年龄、治疗方法、伤前活动能力、伤前合并内科疾病等。
4 影响脆性髋部骨折死亡率的危险因素
4.1 年龄因素:骨质疏松性髋部骨折死亡的一大重要影响因素是年龄。随着年龄的增加脆性髋部骨折的发病率会越来越高,70～89岁发病率达到高峰。高龄患者脏器功能下降,免疫力低,且往往合并较多基础疾病,术后更容易出现血栓、肺部感染等并发症,因此死亡率更高。国外有研究发现,年龄也会导致脆性髋部骨折后1年的死亡风险逐渐增加[24]。Carretta等[25]调查结果同样可以看出,年龄的增长会造成脆性髋部骨折患者死亡率增加。
4.2 性别因素:目前国内外学者已有共识,认为女性相对于男性,脆性骨折的发病率更高; 但是,当前阶段,性别是不是导致骨质疏松性髋部骨折患者死亡率的因素仍然存在争议。Kannegaard等[24]的统计发现,虽然男性相对于女性身体较为强壮,但女性的寿命普遍较长; 研究发现因为脆性髋部骨折,老年人的预期寿命降低,其中女性的预期寿命减少了4年,男性则为5年。据国外研究报道,男性相较于女性更容易患脆性髋部骨折[26]。虽然男性在发生脆性髋部骨折时平均年龄比女性更小,但却具有更高的死亡率[24]; 但有部分学者的调查结果,再经过多变量分析之后总结出性别和脆性髋部骨折死亡率之间并不具备关联性[27]。
4.3 治疗方法:当前用于治疗髋部骨折的方法有2种,一种是手术治疗; 另一种为保守治疗。后者主要是采取下肢骨牵引或皮牵引的方法,其创伤小,无手术风险; 但需长期卧床,增加护理难度,同时可能会出现肺部感染、褥疮、泌尿系感染、下肢静脉血栓形成等并发症等并发症,生活质量大大的降低,甚至导致患者死亡。国外Yonezawa等[28]研究提示,若不存在绝对禁忌证,如果较早对老年髋部骨折患者进行手术治疗,这将减少并发症和死亡率。因此,当前对髋部骨折患者治疗的第一选择就是手术治疗[29],手术方式主要为骨折内固定以及人工关节置换两种类型。
4.4 伤前情况:对老年骨质疏松性髋部骨折患者术后功能恢复造成严重影响的因素为伤前活动能力。通常患者的伤前活动能力强,其身体状况也较好。相对而言,内科合并症少,术后可很快进行锻炼恢复,减少卧床时间,可降低患有各种并发症以及的死亡的概率。此外,术前是否合并内科疾病也与脆性髋部骨折患者的死亡率有关。根据国内相关资料显示,超过3/4的老年髋部骨折患者合并不只一种内科疾病,其中合并两种内科疾病以上者占37.6%～38.0%。高龄髋部骨折患者身体情况往往较为复杂,多合并多种内科疾病,脏器代偿功能、应激能力以及免疫功能都欠缺,而骨折所带来的巨大创伤,会极大的加重以往的各种内科合并症,促使整个治疗更加困难。国外有研究发现,合并内科合并症的脆性髋部骨折患者术后30天死亡风险相对无内科合并症患者来说要高出2倍以上[2]。国内王晓伟等[30]报道,脆性髋部骨折患者术后1年死亡率和术前合并疾病及合并症的数量具有一定的关联性,其中合并症大于2种的患者,其术后1年死亡率比合并症种类少于2种的患者的高出1倍以上。如果术前能及时发现合并症,将有益于手术的成功以及术后患者的痊愈。所以,对于一名高龄骨折患者,进行详细的术前检查,严格评估患者手术风险,选择适合患者并且预计可耐受的术式,可减少老年脆性髋部骨折患者的死亡率。美国麻醉医师协会(ASA)制定的手术风险性分级系统(ASA分级系统)目前被广泛应用于评估手术患者的手术风险。据国外文献报道,老年髋部骨折伤前ASA分级与术后死亡率成正比例关系[31]。而王晓伟等[30]研究同时发现,尽管对术前ASA分级较高的患者进行积极的内科疾病治疗,但是一旦进行麻醉,或者在手术以及疼痛的共同作用之下,也可能会出现各种类型的并发症,对于患者的生命安全是一个极大的威胁。
总之,骨质疏松性髋部骨折是一项发生率逐年升高的老年性疾病,其发生的危险因素包含了年龄、性别、低骨密度、不良生活习惯及维生素D缺乏等方面,而性别、年龄、治疗方法、伤前活动能力、伤前合并内科疾病等因素又是导致患者死亡的重要因素。脆性髋部骨折具有极高的致残率及死亡率,因此,要求骨科医师要具备早期识别及预防各种危险因素的能力,尽量降低骨质疏松性骨折的发生率,提高患者生存率。
[1] Wells G A,Cranney A,Peterson J,et al.Alendronate for the primary and secondary prevention of osteoporotic fractures in postmenopausal women[J].Cochrane Database Syst Rev,2008,(1):CD001155.
[2] Moran C G, Wenn R T, Sikand M,et al.Early mortality after hip fracture: is delay before surgery important?[J].J Bone Joint Surg(Am),2005,87(3):483-489.
[3] Karagiannis A,Papakitsou E,Dretakis K,et a1.Mortality rates of patients with a hip fracture in a southwestern district of Greece:ten-year follow up with reference to the type of fracture[J].Calcif Tissue Int,2006,78(2):72-77.
[4] 中国健康促进基金会骨质疏松防治中国白皮书编委会.骨质疏松症中国白皮书[J].中华健康管理学杂志,2009,3(3):148-154.
[5] Cummings S R,Melton L J.Epidemiology and outcomes of osteoporotic fractures[J].Lancet,2002,359(9319):176l-1767.
[6] Jordan K M,Cooper C.Epidemiology ofosteoporosis[J].Best Pract Res Ciin Rheumatol,2002,16(5):795-806.
[7] Cooper C, Cole Z A, Holroyd C R, et al.Secular trends in the incidence of hipand other osteoporotic fractures[J]. Osteoporos Int,2011,22(5):1277-1288.
[8] 贺良,王满宜.安全治疗高龄骨折[J].中华创伤骨科杂志,2004,6(9):992-994.
[9] Wei B X, Shu L H, Ling X, et al.Rapidly increasing rates of hip fracture in Beijing, China[J].J Bone Miner Res,2012,27(1): 125-129.
[10] Gehlbach S H,AVrunin J S,Puleo E,et a1.Fracture risk and antiresorptive medication use in older women in the USA [J].Osteopomsis Intemational,2007,18(6):805-810.
[11] 赵刚,胡侦明。劳汉昌.昆明地区部分老年人群骨质疏松性骨折发病率初步调查和分析[J].中国骨质疏松杂志。2007,13(4):257-259.
[12] 吴立兵,刘刚,李伏燕,等.鄂西北正常人骨密度调查分析[J].中国骨质疏松杂志,2009,15(6):432-4341.
[13] Kannus P, Parkkarl J, Sievanen H, et a1. Epidemiology of hip fractures[J].Bone,1996,l8(1 Supp1):57S-63S.
[14] 张薇。曹冰燕,巩纯秀.骨质疏松的危险因素研究[J].中国骨质疏松杂志,2008,14(7):520.
[15] 李毅中,庄华烽,林金矿,等.年龄对股骨颈骨密度和皮质厚度的影响[J].中国骨质疏松杂志,2012,2(18),143-145.
[16] Marsha D,JohnelI O,WedeI H.Meta-analysis of how well measures of bone mineral density predict occurrence of osteoporotic fractures [J].BMJ,1996,312(7041):1254-1259.
[17] Kanis J A, Borgstrom F, De Laet C,et al.Assessment of fracture risk [J]. Osteoporos Int,2005,16(6): 581-589.
[18] 李毅中,庄华烽,林金矿,等.脆性股骨颈骨折的皮质骨变化 [J].中国骨质疏松杂志,2011,17(6):508-510.
[19] 许昊, 李毅中, 庄华烽,等.血清25羟维生素D水平与脆性髋部骨折关系的研究[J]. 中国骨质疏松杂志, 2020,26(3):340-344.
[20] Li Y Z,Zhuang H F,Cai S Q,et al. Low grip strength is a strong risk factor of osteoporosis in postmenopausal women [J].Orthopaed Surg,2018,10(1): 17-22.
[21] Dhesi J K,Jackson S H,Bearne L M,et a1.Vitamin D supplementation improves neuromuscular function in older people who fall[J].Age Ageing,2004,33(6):589-595.
[22] 林华.骨质疏松性骨折的危险因素和干预[J].药物评价,2012,9(7):42-46.
[23] 方秀统,张新,王博,等.老年人髋部骨折术后死亡分析[J].骨与关节损伤杂志,2004,19(7):442-444.
[24] Kannegaard P N, Van Der Mark S, Eiken P, et al.Excess mortality in men compared with women following a hip fracture.National analysis of comedications, comorbidity and survival[J].Age and Ageing,2010,39(2): 203-209.
[25] Carretta E, Bochicchio V, Rucci P, et al.Hip fracture: effectiveness of early surgery to prevent 30-day mortality[J]. Int Orthop,2011,35(3): 419-424.
[26] Dahl E.Mortality and life expectancy after hip fractures[J]. Acta Orthop Scand,1980,51(1): 163-170.
[27] Kesmezacar H, Ayhan E, Unlu M C, et al.Predictors of mortality in elderly patients with an intertrochanteric or a femoral neck fracture[J]. Trauma,2010,68(1): 153-158.
[28] Yonezawa T,Yamazaki K,Atsumi T, et al.Znfluence of the timing of surgery on mortality and activity of hip fracture in elderly patients[J].J Orthop Sci,2009,14(5):566-573.
[29] Hossain M,Neelapala V,Andrew J G.Results of nonopera-tive treatment following hip fracture compared to surgical intervention[J].Injury,2009,40(4):418-421.
[30] 王晓伟,孙天胜,刘智,等.老年髋部骨折手术疗效的危险因素分析[J].中华创伤骨科杂志,2011,13(9):811-816.
[31] Stoddart J,Home G,Devane P.Influence of preoperative medical status and delay to surgery on death following a hip fracture[J].ANZ J Surg,2002,72(6):405-407.